Nicky Hayden cumplirá en su casa el que será su gran premio número 200 en el Mundial de MotoGP, una cifra nada despreciable. El americano llegó al campeonato en 2003 de la mano de Honda, quien le puso una de sus motos oficiales un año después de convertirse en el piloto más joven en lograr el título AMA de Superbike. En su primer año, con Valentino Rossi como compañero de equipo, logró subir al podio en un par de ocasiones, casi al final de la sesión y finalizaba en quinta posición.
En 2004, Honda se quedaba sin Rossi y Alex Barros se convertiría en su nuevo compañero, pero ninguno de los dos lograron darle demasiadas alegrías a la marca japonesa. Hayden terminaba octavo en la clasificación final, subiendo de nuevo dos veces al podio.
Hayden mejora notablemente sus registros en 2005, logrando su primera victoria en MotoGP (Laguna Seca) y sube al cajón en otras cinco ocasiones. Termina la temporada en tercera posición, por delanter de su nuevo compañero, Max Biaggi, y demostrando una gran regularidad.
El mayor logro deportivo del americano se produce en 2006, cuando consigue el título de MotoGP en dura pugna con Rossi. En el recuerdo quedan la caída con Dani Pedrosa en el Gran Premio de Portugal y la posterior de Rossi en el GP de Valencia, cuando parecía que el campeonato se lo llevaba el de Yamaha. Pedrosa, debutante esta temporada, consiguió dos victorias y finalizó quinto.
La llegada de las 800 en 2007 no le sentó muy bien al campeón del mundo, quien sólo logró tres terceros puestos, terminando octavo en el campeonato y muy lejos de su compañero, Pedrosa, que fue subcampeón con dos triunfos y ocho podios.
No mejoró demasiado la situación en 2008, en la que terminó sexto, con un par de podios y de nuevo superado por Pedrosa (tercero, con dos victorias y once cajones).
En 2009 Hayden cambia de equipo y se convierte en piloto oficial de Ducati, pero los resultados no mejoran respecto a los conseguidos con la Honda (termina décimo tercero). Sube al podio una sola vez, en Indianápolis, mientras que su compañero, Casey Stoner lo hace ocho veces (cuatro de ellas, en primera posición).
Se aprecia una mejoría en 2010, pero sigue sufriendo con la Ducati, una moto complicada incluso para Stoner. El australiano termina la temporada en la cuarta posición (tres victorias y 9 podios) y el americano lo hace en la séptima (un tercero, como mejor resultado).
Rossi y Hayden se vuelven a encontrar en el mismo box una vez que Ducati recurre al italiano en 2011 para intentar volver a los primeros puestos de MotoGP, pero el proyecto fracasa de forma estrepitosa y Rossi es séptimo (un podio) y Hayden, octavo (tercero en Jerez).
No mejora la situación en 2012, temporada en la que Hayden finaliza noveno en la general, sin conocer el podio, mientras que Rossi es sexto (logra dos segundos puestos).
En su último año en Ducati, en 2013, Hayden tampoco fue capaz de subir al podio, como tampoco lo fue su nuevo compañero, Andrea Dovizioso. El italiano y el americano terminaron en octava y novena posición, respectivamente, en el campeonato.
Hayden retorna a Honda en 2014, con una moto Open del equipo de Aspar, pero las lesiones y la falta de efectividad de la montura lastra su campaña, terminando décimo sexto en la general, y siendo superado por su compañero de box, el japonés Hiroshi Aoyama (14º).